结构药理学与药物化学实验室发现新型抗结核候选药物

发布时间:2018-12-15 00:15:02 作者:admin 阅读量:284

近日,李华教授和陈丽霞教授等在《生物有机化学》杂志(Bioorganic Chemistry)在线发表了新型DprE1酶抑制剂抗结核病研究的最新成果,该发现对于开发新一代抗结核病药物具有重要意义。

结核病(tuberculosisTB)是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病,是伴随人类时间最长,引起死亡最多的传染性疾病,是世界重大公共卫生问题之一。根据世界卫生组织统计,我国是世界上结核病疫情非常严重的国家,发病率排名世界第二,占全球所有病例的15%左右。据卫生部统计,目前我国内地患者已达500 万人,每年约有13 万人死于该病。耐多药结核病(MDR-TB)是造成中国结核病疫情回升的最主要原因之一,也是全球结核病控制工作的难题。在过去40多年内,几乎没有新的抗结核病药物上市。目前活动性结核病的治疗仍然主要依赖于少数几个一线抗结核病药物,例如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等,品种少,治疗周期长且副作用严重。新型抗结核药的缺乏导致耐多药结核杆菌和广泛耐药结核杆菌的出现,使得结核病的治疗时间增长、花费增多。寻找新型的对抗耐多药结核病的药物是防治结核病的关键。

  DprE1酶是结核杆菌合成细胞壁所必需的酶。研究表明, DprE1酶抑制剂能够阻断结核杆菌细胞壁必要组成部分阿拉伯聚糖的合成,从而有效抑制和杀灭结核杆菌,包括多药抗性的结核杆菌。因此,DprE1成为一个极具潜力的抗结核病药物开发的靶点。李华教授于2013解析了高分辨率的DprE1 酶晶体结构,为进一步研究其抑制剂以及构效关系、并设计最佳应用于临床的抗结核病药提供了重要的分子基础(https://doi.org/10.1002/prot.24220)。

  

在本次研究中,李华教授等根据DprE1酶的高分辨率晶体结构,对ZINC数据库中含有15万个天然化合物的数据库、以及600多万个化合物的先导化合物库运行了虚拟筛选,经过体外、体内抑菌实验,最终找到50号化合物,并进行了大量合成。作为一种新型的DprE1酶抑制剂,50号化合物的体内抗结核活性和异烟肼相当,而且未见明显细胞毒性和动物的急性毒性,有望成为新一代抗结核病的候选药物。

该研究得到国家自然科学基金和“重大新药创制”十三五科技重大专项的支持。研究成果近期发表在《生物有机化学》杂志(Bioorganic Chemistry, https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2018.12.018),博士研究生高雅为本文的第一作者,李华教授和陈丽霞教授为论文的共同通讯作者。

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