结构药理学与药物化学实验室发现靶向肿瘤丝氨酸代谢关键酶的天然小分子抑制剂

Release time:2019-03-24 19:09:42 Author:admin Reading volume:129

近日,结构药理学与药物化学实验室在《生物有机化学》杂志(Bioorganic Chemistry)在线发表了有关抑制肿瘤细胞丝氨酸合成代谢关键酶PHGDH的天然小分子化合物,该发现对于理解肿瘤代谢及靶向抗肿瘤抑制剂的研究具有重要意义。

丝氨酸,一种所谓的“非必需氨基酸”,是参与细胞核苷酸、蛋白质、脂质合成的重要单元,细胞获得丝氨酸的途径主要有外源性摄取和内源性合成。人源3-磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)催化从葡萄糖代谢中间体合成丝氨酸的第一步,编码PHGDH的基因在多种癌细胞中均显示拷贝数增加。

Azacoccone E,一种来自黄曲霉菌的次生代谢物,对PHGDH酶活性表现出显著的抑制作用,MSTCETSA实验证明Azacoccone E直接与PHGDH结合。在细胞水平上,该化合物对PHGDH依赖性肿瘤细胞具有选择性抗增殖作用,并以剂量依赖的方式诱导细胞凋亡。进一步的酶动力学实验显示Azacoccone E是以非竞争性模式抑制PHGDH活性,并表现出显著的时间依赖性。此外,分子对接预测Azacoccone E结合于PHGDH的变构位点,这和酶动力学的结果一致。因此,Azacoccone E可作为PHGDH抑制剂开发的先导化合物。


研究成果近期发表在《生物有机化学》杂志(Bioorganic Chemistryhttps://doi.org/10.1016/j.bioorg.2019.02.037),硕士研究生郭晶、硕博士顾小霞、博士后郑梦竹为论文的共同第一作者,李华教授、张勇慧教授和陈丽霞教授为论文的共同通讯作者。

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