结构药理学是应用结构生物学等方法研究药理学,从原子水平阐明药物的作用机制,为合理药物设计奠定基础。目前主要研究方法:蛋白质晶体学、计算机虚拟筛 选、基于结构的药物设计等。主要研究方向:重大疾病相关蛋白质的结构生物学、基于结构的药物设计与发现。

研究方向:重大疾病相关蛋白质的结构生物学、基于结构的药物设计与发现、基于蛋白质结构的天然药物作用靶点和机制研究。

以人类重大疾病为靶标,特别是我国发病率高的疾病,例如结核病、糖尿病、神经退行性疾病和癌症等,开展结构生物学、药理学和药物化学等多学科交叉的研究,解析有关疾病病理或者病原微生物生理的重要蛋白质的晶体结构以目标靶蛋白的结构为基础,从包括所有天然产物在内的化合物数据库中筛选先导化合物,并对先导化合物进行设计和结构改造,最终获得有自主知识产权的新药候选者。

主要研究内容:

1、中药及天然药物中天然活性先导化合物的发现
 
Withanolide类成分是一类特殊的C28甾体类成分,茄科植物是其主要来源之一。采用各种快速的现代色谱分离方法并结合LC-MS和NMR等光谱学分析手段,快速发现茄科中药及天然药物中含有的withanolide类型的甾体化合物,并基于蛋白质结构的虚拟筛选、体外和体内筛选模型筛选,发现具有抗肿瘤、抗炎等活性先导化合物,结合生物信息学、结构生物学和生物化学手段,继续对该类化合物抗肿瘤的作用机制及作用靶点进行深入研究,发现能够作用靶点明确的新型抗肿瘤新药候选化合物。
2、结核杆菌代谢关键蛋白的结构生物学研究和根据其结构的药物设计
 
据统计,我国结核病疫情非常严重,发病率排名世界第二,占全球所有病例的15%左右。耐多药结核病(MDR-TB)是造成结核病疫情回升的最主要原因,寻找新型对抗耐多药结核病的药物是防治结核病的关键。DprE1酶是结核杆菌合成细胞壁所必需的酶,最新研究表明DprE1酶抑制剂能够有效抑制和杀灭多药抗性结核杆菌。高分辨率的DprE1酶晶体结构为进一步研究其抑制剂的构效关系并设计最佳应用于临床的抗结核病药提供重要的分子基础。
3、基于能量代谢关键蛋白质结构的靶向抗癌药物发现及作用机制研究
  
新陈代谢是机体生命活动的基本特征,包括物质代谢和与之相伴的能量代谢。细胞活性和能量状态密切相关,恶性肿瘤由于其生长迅速,常常出现葡萄糖摄取量增高、糖酵解增加和乳酸堆积现象。20世纪20年代,Otto Warburg提出了肿瘤是一种代谢性疾病的观点,Warburg发现肿瘤细胞即便在有氧条件下也主要以糖酵解方式作为能量来源,维持肿瘤细胞生长及提供生物合成原料,这种有氧酵解的代谢方式被称作Warburg 效应。自此,细胞能量代谢改变成为肿瘤研究的重要切入点之一,以糖酵解为靶点对肿瘤进行诊疗也成为研究热点。进入21 世纪,研究发现肿瘤细胞的脂代谢、氨基酸代谢等生物能量代谢方式也会发生改变。在肿瘤细胞中,氨基酸代谢可为细胞提供ATP,并为合成细胞所需的氨基酸、核苷酸、脂肪酸、氨基己糖等提供原料,并在平衡氧化还原稳态、信号通路、细胞凋亡及自噬中有重要作用。因此,肿瘤能量代谢改变与肿瘤进展有着密切的关联,靶向能量代谢为肿瘤治疗策略提供新的视野和契机。目前在研的靶点包括肾型谷氨酰胺酶(Kidney-typeglutaminase,KGA)、缺氧诱导因子HIFα和己糖激酶2(Hexokinas2, HK II)等。
4、基于肿瘤表观遗传学靶点结构的靶向抗癌药物发现及作用机制研究

 表观遗传是指不涉及DNA顺序改变但长期影响基因表达的变化,这些变化可以是DNA和染色质化学修饰的变化,也可以是多种调节机制的变化。表观遗传对很多具有遗传特性的疾病有着重要作用——改变基因的正常表达,特别是癌症,选择性地打开或关闭基因,从而导致肿瘤细胞快速增值、或者逃脱宿主的免疫反应。表观遗传现象主要包括组蛋白修饰、DNA甲基化、染色体重构和非编码RNA调控等。其中针对组蛋白异常修饰和DNA甲基化的药物研究已经成为热点。人体内代谢酶异柠檬酸脱氢酶(包括IDH1和IDH2两种亚型)的突变与癌症的发生、发展关系密切。异柠檬酸脱氢酶3个活性位点精氨酸残基之一(IDH1/R132,IDH2/R140和IDH2/R172)的体细胞点突变将会导致低级胶质瘤和继发性胶质瘤、胶质母细胞瘤、软骨肉瘤和急性髓性白血病(AML)的发生。突变酶可催化α酮戊二酸NADPH依赖性还原为R(-)-2羟戊二酸(2HG)。现已证明高浓度的2HG能够抑制α-KG依赖性双加氧酶,从而抑制组蛋白和DNA去甲基化,引起细胞分化阻滞,使正常细胞向恶性转化。此癌症的发生机制是目前癌症表观遗传学研究方面的重大突破,IDH1/2突变酶的选择性抑制剂能够特异性地抑制突变酶而对正常酶没有影响,因此只影响癌变组织的代谢,而不对机体产生不良反应,这是IDH1/2突变酶抑制剂和目前大多数抗癌药的最大区别。动物实验已经证明,IDH1/2突变酶抑制剂能够抑制胶质瘤细胞和白血病细胞的生长,诱导其向正常细胞分化,从而治疗实验性肿瘤模型。
5、基于肿瘤免疫靶点结构的抗癌药物发现及作用机制研究
  
肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主 体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。肿瘤免疫治疗近来备受关注,是肿瘤治疗领域的焦点,特别是免疫检查点抑制剂的研究方兴未艾。目前在研的靶 点包括PD-1/PD-L1(程序性死亡受体1/配体1)和IDO(吲哚胺-(2,3)-双加氧酶,Indoleamine2,3-dioxygenase)等。
6、G-蛋白偶联受体的结构生物学研究和根据其结构的药物设计
 
G- 蛋白偶联受体是最重要的药物作用靶点,药物市场上的小分子药物有三分一以上是G-蛋白偶联受体的激动剂或抑制剂,前20位销售额最高的药物中,有12种药物的作用靶点是G-蛋白偶联受体。深入研究G-蛋白偶联受体的结构和功能,不仅对探讨基本生命科学规律有重要意义,而且能够推动随后的药物研发,带来巨大的社会和经济效益。
7、基于蛋白质结构的天然产物作用靶点和机制研究

  
中药和天然药物是药物发现的宝库,曾经的抗疟疾的青蒿素和最新发现的能够抵抗埃博拉病毒的汉防己碱都是来源于中药。在创新药物研究花费大、时间长、难度越来越大的背景下,从中药和天然药物中寻找先导化合物在近年来又重新成为热点。从中药和天然药物中能够分离得到大量新化合物,但这些新化合物经常很难搞清楚作用靶点,而且其很少的产量也限制了进一步的药理学机制研究。我们应用二维药效团指纹筛选和基于蛋白质三维结构的反向分子对接,来寻找天然化合物的可能作用靶点和机制,前期的实验都在计算机中(在硅中,insilico)完成,后期再用蛋白质生物化学和药理学验证,大大缩短研究时间和对化合物产量的需求。

实验室主持的科研项目:
2018-2021 国家自然科学基金面上项目No.81773637(58.5万)
2018-2021 国家自然科学基金面上项目No.81773594(53万)

2018-2020 国家自然科学基金新疆联合项目No.U1703111(60万)

2015-2018 国家自然科学基金面上项目No.81473254(70万)
2013-2016 国家自然科学基金面上项目No.31270399(78万)
2013-2015 国家自然科学基金青年基金项目No.81202426(23万)
2015-2017 湖北省自然科学基金重点项目ZRZ2015000007(10万)
2017-2018 辽宁省高等学校创新人才支持计划(20万)
2014-2017 辽宁省高等学校优秀人才支持计划项目:No.LJQ2014104(6万)
2014-2017 辽宁省自然科学基金项目:No.201602689(5万)
2017-2018 沈阳药科大学创新团队(20万)
2016-2018 沈阳药科大学中青年教师发展计划项目(10万)
2016-2017 沈阳药科大学留学归国人员研究项目(5万)

2017-2019 华中科技大学自主创新研究基金,No.2017KFYXJJ151(8万)
2015-1016 华中科技大学自主创新前沿探索基金(5万)
2013-2014 华中科技大学自主创新研究基金重点专项(5万)
2013-2016 华中科技大学人才引进基金(150万)

主要代表性文章

1. Wang, W; Wu, YL; Chen, XX; Zhang, P; Li, H*; Chen, LX*. Synthesis of new ent-labdane diterpene derivatives from andrographolide and evaluation of their anti-inflammatory activities. European Journal of Medicinal Chemistry. 2018, doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.11.002

2.Wu, CR; Chen, LX*; Jin, SS; Li, H*. Glutaminase inhibitors: a patent review. Expert Opinion on Therapeutic Patents. 2018, 28(11):823-835. doi.org/10.1080/13543776. 2018.1530759.

3.Gao, SY; Zhang, P; Zhang, CY; Bao, FY; Li, H*; Chen, LX*. Meroterpenoids from Ganoderma sinense protect hepatocytes and cardiomyocytes from oxidative stress induced injuries. Fitoterapia.2018, 131:73-79. doi.org/10.1016/j.fitote.2018.10.009.

4. Zheng, M#; Tang, RT#; Deng, Y; Yang, KY; Chen, LX*; Li, H*. Steroids from Ganoderma sinense as new natural inhibitors of cancer-associated mutant IDH1. Bioorganic Chemistry. 2018, 79:89-97. doi.org/10.1016/j.bioorg.2018.04.016.

5. Li, ZM; Zhang, YY; Chen, LX*; Li, H*. Dietary compound luteolin inhibits pancreatic cancer growth by targeting BCL-2. Food & Function. 2018,9: 3018-3027. dx.doi.org/10.1039/C8FO00033F.

6. Bao,F; Tang, RT; Cheng, L; Zhang, CY; Qiu, CY; Yuan, Ting; Chen, LX*; Li, H*. Terpenoids from Vitex trifolia and their antiinflammatory activities. Journal of Natural Medicines. 2018, 72:570–575.

7. Zhang, YW‡; Li, ZM‡; Min, QX‡; Abulizi, P‡; Zhang, YY; Tang, RT*; Chen, LX*; Li, H*. 8-Chrysoeriol, as a potential BCL-2 inhibitor triggers apoptosis of SW1990 pancreatic cancer cells. Bioorganic Chemistry. 2018, 77: 478-484. doi: 10.1016/j.bioorg.2018.01.042.

8. Bao,F; Yang, KY; Wu, CR; Gao, SY; Wang, PH; Chen, LX*; Li, H*.New natural inhibitors of hexokinase 2 (HK2): Steroids from Ganoderma sinense. Fitoterapia. 2017, 125:124-129. doi: 10.1016/j.fitote.2018.01.001
9. Wang, LQ; Zhu, LJ, Gao, SY; Bao, FY; Wang, Y; Chen, YN; Li, H*; Chen, LX*. Withanolides isolated from Nicandra physaloides protect liver cells against oxidative stress-induced damage. Journal of Functional Foods. 2018, 40: 93-101. doi.org/10.1016/j.jff.2017.10.043

10. Wu, CR; Zheng, M; Gao, SY; Luan, SS; Cheng, L; Yang, KY; Wang, LY; Li, JC; Chen, LX*; Li, H*. A natural inhibitor of kidney-type glutaminase:  a withanolide from Physalis pubescens with potent anti-tumor activity. Oncotarget, 2017, 8(69): 113516-113530. doi: 10.18632/oncotarget.23058.

11. Gao, Y; Zhu, L;Guo, J;Yuan, T; Wang, L; Li, H*;Chen LX*. Farnesylphenolic enantiomers as natural MTH1inhibitors from Ganoderma sinense. Oncotarget, 2017, 8(56):95865-95879. Doi: 10.18632/oncotarget.21430.

12. Yuan, T;  Zhang, C; Qiu, C; Xia, G; Wang, F;Lin, B; Li,H*; Chen, LX*. Chemicalconstituents from Curcuma longa L. and their inhibitory effectsof nitric oxideproduction. Natural Product Research. 2017, 20:1-6.doi:10.1080/14786419.2017.1354185.

13. Zheng, M; Sun, WG;Gao, SY;Luan, SS; Li, D; Chen, R; Zhang, Q; Chen,LX*;Huang,J*; Li, H*. Structure BasedDiscovery ofClomifene as a PotentInhibitor of Cancer-Associated Mutant IDH1.Oncotarget,2017,doi:10.18632/oncotarget.17464.

14. Li, W; Zheng, M; Wu, SP; Gao, S;Yang,M; Li, ZM;Min, QX; Sun,WG; Chen, LX*;Xiang, GY*; Li,H*.Benserazide, a dopadecarboxylase inhibitor,suppressestumor growth bytargeting hexokinase 2. Journal of Experimental &Clinical CancerResearch, 2017, DOI:10.1186/s13046-017-0530-4.

15. Zheng, M#; Luan, SS#;Gao,SY; Cheng, L; Hao, B;Li, J; Chen, Y; Hou, XM*;Chen, LX*; Li, H*.Proton Pump InhibitorIlaprazole suppresses cancergrowth by targetingT-cell-originated protein kinase,Oncotarget.2017,doi: 10.18632/oncotarget.16609.

16. He, Y#; Zheng, M#;Li, Q#;Hu, ZX; Zhu, HC; Liu, J; Wang, JP; Xue, Y*; Li,H*;Zhang, Y*. Asperspiropene A, anovel fungalmetabolite as an inhibitorof cancer-associated mutant isocitratedehydrogenase1,Organic ChemistryFrontier,2017,doi.org/10.1039/C6QO00847J.

17. Min, QX; Cai, XP; Sun, WG;Gao, F; Li,ZM; Zhang,Q;Wan, LS; Li, H*; Chen, JC*.Identificationofmangiferin as a potential Glucokinase activator bystructure-basedvirtualligand screening. Scientific Reports. 2017,DOI:10.1038/srep44681.

18.Wang, LQ; Wang, Y., Gao, SY; Zhu, LH; Wang, F; Li, H*; Chen, LX*.Phenolic amides withanti-Parkinson’s disease (PD) effects from Nicandraphysaloides.JournalofFunctionalFoods(2017), doi.org/10.1016/j.jff.2017.01.045

19. Cheng, L; Wu, C-R; Zhu, L-H; Li,H*; Chen, LX*.Physapubescin, a natural withanolideas a kidney-typeglutaminase (KGA)inhibitor,Bioorganic & MedicinalChemistry Letters(2017),doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.01.057

20. Sun, W; Chen, X; Tong, Q; Zhu, H; He,Y; Lei, L;Xue,Y;Yao, G; Luo, Z; Wang, J; Li, H*;Zhang,YH*.Novel small molecule 11β-HSD1inhibitorfrom the endophytic fungus Penicilliumcommune. Scientific Reports.2016,6:26418; doi:10.1038/srep26418.

21. He,Y; Tian, J; Chen, XT; Sun, WG;Zhu, HC; Li,Q;Lei, L;Yao, GM; Xue, YB; Wang,JP*;Li,H*; Zhang, YH*.Fungalnaphtho-γ-pyrones: Potentantibiotics fordrug-resistantmicrobialpathogens.ScientificReports. 2016,6:24291; doi:10.1038/srep24291.

22. Zeng, X; Liu, L;Zheng,M; Sun, H; Xiao,J; Lu, T; Chen, P; Zhang,J; Zhu, F*; Li, H*; Duan,Q*.Pantoprazole, a FDA-approved proton-pump inhibitor, suppressescolorectalcancergrowth by targeting T-cell-originated protein kinase.Oncotarget. 2016,doi: 10.18632/oncotarget.7984.

23. Li, H; Jogl,G.Crystal Structure ofDecaprenylphosphoryl-β-D-Ribose 2’-EpimerasefromMycobacterium smegmatis.Proteins. 201381538-543.

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29. Chen, LX; Xia, G; Qiu; Wu, C; Andria P. Denmon1; Zi; X. Physapubescin selectively inducesapoptosis inVHL-nullrenal cellcarcinomacellsthrough downregulationof HIF-2α andinhibitstumor growth. Scientific Reports, 2016, 6: 32582. DOI: 10.1038/srep32582.

30.Sun,C; Qiu, C; Yuan, T; Nie, X; Sun, H; Zhang, Q; Li, H; Ding, L; Zhao, F; Chen, LX*; Qiu, F. AntiproliferativeandAnti-inflammatory Withanolides fromPhysalisangulata. J.Nat. Prod.  2016, 79(6):1586−1597.

31.Chen, LX; Xia, G; He, H; Huang, J; Qiu; Zi, X.NewwithanolideswithTRAIL-sensitizingeffectfrom Physalispubescens L. RSC Adv., 2016, 6,52925–52936.

32.Liu, H; Huo, X; Ding, L; Feng, X; Jiang, M; Pan, G; Chen, LX*; Qiu, F.Metabolic profiling ofLuteolin-7-O-glucosideinraturine,plasma, bile and fecesafteroral administrationusingultra-highperformanceliquidchromatography/quadrupole time-of-flightmassspectrometry. Rapid Commun. MassSpectrom, 2016, 30(3): 447-459.

33.Yuan, L; Zhang, C; Sun, H; Liu, Q; Huang, J; Sheng, L; Lin, B; Wang, J; Chen, LX*. Thesemi-synthesis ofnovelandrographolide analoguesandanti-influenza virusactivity evaluation oftheirderivatives. Bioorg. Med.Chem.Lett, 2016, 26,769-773.

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37.Liu,Y; Ma, J; Wang, Y; Owusu Donkor Paul; Li, Q; Gao, S; Hou, Y; Xu, Y; Cui, J; Ding, L; Zhao, F; Kang, N; Chen, LX*; Qiu, F.Eudesmane-typesesquiterpenesfromCurcumaphaeocaulisandtheirinhibitory activities onnitricoxide productionin RAW 264.7 cells. EuropeanJournal of Organic Chemistry, 2014, 2014 (25): 5540-5548.

38.Chen, LX;He,H; Qiu, F. .Natural withanolides: anoverview. Natural Product Reports,2011,28(4): 705-74.


实验室技术平台介绍

  结构药理学与药物化学实验室,具有分子克隆、蛋白质表达与纯化、蛋白质晶体结构解析、虚拟筛选和药物设计、药物活性评价、天然产物提取分离、药物合成等技术平台,配备AKTA Pure蛋白纯化仪、增强型Gryphon-LCP蛋白质结晶机器人、MST微量热泳动仪(测定蛋白、多肽、小分子间的亲和力)、首批10台高速图形工作站等先进仪器设备(清单还在持续增加中...)。实验室利用上海光源收集蛋白质晶体学的衍射数据,解析蛋白质及其小分子共结晶的结构,指导药物发现和设计。

微量热泳动仪(MST):利用微量热泳动原理实时、无固定地分析生物分子间地相互作用,在任何缓冲液和复杂生物溶液(包括血清和细胞裂解液)之中测量出生物分子的亲和力、化学计量学、聚集体性质等参数。

高效液相色谱(HPLC

 

AKTA-FPLC:快速高效蛋白质纯化系统

          增强型Gryphon-LCP蛋白质结晶机器人

                上海同步辐射光源


 诚挚欢迎国内外具有分子生物学和生物化学、药理学、计算生物学、生物信息学、(天然)药物化学、有机合成等研究背景的科研工作者加入本课题组从事博士后研究,待遇从优!并欢迎各种药学、化学和生物学相关背景的同学们报考课题组的硕士和博士。

联系方式: li_hua@hust.edu.cn; 5402118@qq.com ;  syzyclx@163.com

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